东南大学医学院朱旖旎副研究员在《Cancer Letters》发表前列腺癌瘤内三级淋巴结构调控新机制

近日，东南大学医学院朱旖旎副研究员作为一作兼通讯作者，在国际学术期刊《Cancer Letters》发表题为“PYGO2 ablation promotes lymphoid organization and STING-dependent antitumor immunity in prostate cancer”的研究论文。该研究揭示了染色质调控蛋白PYGO2抑制前列腺癌瘤内三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures，TLS）形成及抗肿瘤免疫的新机制，并为改善前列腺癌内分泌治疗和免疫治疗效果提供了新的研究思路。

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，晚期患者常接受雄激素剥夺治疗，但部分患者最终进展为去势抵抗性前列腺癌。与此同时，前列腺癌通常呈现免疫细胞浸润不足的“冷肿瘤”特征，对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的治疗应答有限。TLS是形成于肿瘤等非淋巴组织中的局部免疫细胞聚集结构，有助于抗原呈递及T、B淋巴细胞介导的免疫反应。然而，针对“冷肿瘤”前列腺癌中TLS的研究仍相对有限，尤其是调控TLS形成的分子机制尚不明确，肿瘤细胞内在因素在这一过程中的作用更是鲜有报道。

针对这一问题，研究团队聚焦在晚期前列腺癌中常发生扩增或高表达的染色质调控蛋白PYGO2，综合运用前列腺癌基因工程小鼠模型、同系移植瘤模型、转录组和单细胞RNA测序等技术，系统研究PYGO2对肿瘤免疫微环境的影响。研究发现，敲除Pygo2可增强前列腺肿瘤中CD8⁺ T细胞和B细胞浸润，上调CXCL13、CCL19、CCL21等与淋巴细胞募集及TLS形成相关的趋化因子，并促进含有T、B细胞及树突状细胞等免疫成分的TLS样结构出现。对多个前列腺癌临床转录组队列的分析也发现，PYGO2低表达与较高的TLS相关基因表达特征相联系。

尤为值得关注的是，研究团队在Pten/Smad4/Pygo2条件性三基因敲除的自发性前列腺癌小鼠模型中，观察到富含T、B淋巴细胞和树突状细胞，并伴有高内皮微静脉等特征的瘤内TLS样结构，其形成与肿瘤细胞中Pygo2的缺失密切相关。这一发现为研究前列腺癌TLS样结构的形成和演变提供了新的动物实验模型，也为后续探索其在肿瘤发生发展、抗肿瘤免疫及治疗应答中的作用奠定了重要基础。

机制研究进一步发现，Pygo2缺失伴随肿瘤细胞DNA损伤增加及STING—Ⅰ型干扰素信号通路激活，从而形成有利于免疫细胞募集和局部淋巴组织化的炎症环境。在小鼠同系移植瘤中，抑制STING可削弱Pygo2缺失所引起的细胞因子表达、免疫细胞浸润及肿瘤抑制作用，提示STING信号可能是该免疫调控效应的重要参与机制。此外，Pygo2缺失还可恢复部分雄激素受体信号，延缓肿瘤向去势抵抗状态进展。

在治疗研究中，研究团队将Pygo2缺失与去势治疗、CXCR1/2抑制剂SX-682及抗PD-1/抗CTLA-4双免疫检查点阻断相结合。结果显示，在所研究的侵袭性前列腺自发肿瘤小鼠模型中，超过80%的Pygo2缺失小鼠获得了持久的疾病控制，提示针对PYGO2相关免疫抑制机制的干预有望提高联合治疗效果。上述结果尚属临床前研究，为探索由“冷肿瘤”向免疫活跃微环境转变的前列腺癌治疗策略提供了实验依据。（供稿/朱旖旎）

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218862